HLA: всіх врятує генетичний тест?

Швидше за все, багатьом доводилося чути про аналізи під назвою HLA-типування. Цей аналіз може бути призначений різними фахівцями людям різного віку. Наприклад, таке дослідження міг призначити лікар дитині з підозрою на целіакію, а така підозра може викликати будь-яка дитина (а іноді і дорослий) з проблемами травлення. Людям, страждаючим аутоімунними захворюваннями, теж можуть призначити типування. А ще серед знають про цьому дослідженні виявляються подружні пари, які зіткнулися з якоюсь репродуктивної проблемою.
тобто чи не кожний може отримати рекомендацію зробити HLA-типування. Потенційна цільова аудиторія для аналізу величезна і дослідження можна віднести до категорії «модних». Але чи має так бути? Чи потрібен цей аналіз всім, кого на нього направляють? І що робити з результатом?
Трохи теорії
Головний комплекс гістосумісності (MHC - major histocompatibility complex) людини названий HLA (human leucocyte antigens). Відкрито цей комплекс антигенів був при вивченні властивостей лейкоцитів, саме цим пояснюється походження терміна HLA - антигени лейкоцитів людини. Відкриття зробив Ж. Доссе в 1952 році, і вже дуже скоро стало зрозуміло, що HLA визначає не тільки імунологічні властивості лейкоцитів, але і інших клітин.
Антигени HLA-комплексу представлені трьома класами, в основному дослідженню підлягають перший (I клас: HLA-A, HLA-B, HLA-C) і другий (II клас: DR, DP, DQ). Клас III належить до деяких компонентів системи комплементу - це різновид неспецифічного імунного захисту організму, знаходиться в основному в плазмі крові, а не на поверхні клітин. Антигени HLA-комплексу - це білки зі складною структурою, що складаються з кількох «альфа» і «бета» доменів (тобто, окремих частин), а кожен домен кодується своїм варіантом гена (тобто, аллелем).
Для будь-якого білка людини існує більше двох варіантів (алелей) одного і того ж гена. Це властивість називається поліморфізм, який, власне, забезпечує індивідуальність кожного з нас. І ось що цікаво: жодна інша генетична система людини не володіє таким рівнем полиморфности, тобто, різноманіття алелів, як HLA-система. Так, I клас антигенів кодується трьома генами (HLA-A, HLA-B, HLA-C), для яких відомо від 27 для гена З до 71 для гена В алельних форм. Для антигенів класу ІІ варіацій ще більше, оскільки більше самих генів (DR, DR, DP, DP, DQ, DQ) і практично для кожного існують десятки алельних варіацій.
Згадаймо, що кожна людина отримує один алель від мами, а другий від папи, що ще більше збільшує варіативність поєднання алелей. При спробі підрахувати загальну можливе число комбінацій послідовностей HLA-комплексу виходить число більше трильйона! І це якщо враховувати тільки відомі на сьогодні алелі, хоча продовжують описувати нові. Тобто, практично неможливо зустріти людей, які були б ідентичні за генами HLA-комплексу, за винятком генетично ідентичних монозиготных близнюків.
Таке генетичне різноманіття головного комплексу гістосумісності - погана новина для трансплантологів і людей, які потребують трансплантації органів. Антигени HLA-комплексу покликані оберігати від чужорідних білків. Безумовно, для успіху перенесення органу від однієї людини іншій HLA-типування життєво необхідно. Встановили, що більш важливі для цієї процедури антигени I класу, оскільки саме вони знаходяться на поверхні практично всіх клітин. Чим більше збігів між алелями донора і реципієнта, тим вище ймовірність успішної трансплантації.
Відкриття HLA-комплексу дало сильний поштовх для успішного розвитку трансплантології. І, як це часто буває після вдалих відкриттів, дало спокусливу надію на те, що знайдений ключик якщо не до вирішення всіх проблем зі здоров'ям людства, до багатьох з них. Адже комплекс антигенів великий і відповідає за всі імунологічні реакції, а імунологічні реакції задіяні практично у всьому.
Почався розквіт імунології, гіпотези, теорії та дослідження продукувалися у величезній кількості. Здавалося, що вся медицина повинна бути зведена до імунології. Скажу відразу, після багаторічних досліджень більшість цих грандіозних ідей не виправдалися, і від них довелося відмовитися. Але це там, де медицина заснована на доказах, а імунологи займаються дуже вузьким спектром питань. Переважна більшість людей не потребують уваги імунологів та імунологічних дослідженнях. Але на наших теренах все ще процвітають грандіозні гіпотези і доведені факти ігноруються.
HLA і безпліддя
Особливо популярно HLA-типування в контексті «імунологічного безпліддя». Це і не дивно, питання репродуктивної функції, реалізації себе як батька - дуже важливий і завжди глибоко емоційний. А значить, можна легко зіграти (і заробити на цьому. Є дані, що від 10 до 36% вагітностей перериваються спонтанно на ранніх термінах у здорових жінок у віці до 35 років і після 42 відповідно. Якщо ж вагітність після ЕКЗ, то ймовірність невдач ще вище. Тобто, якщо урвалася одна чи навіть дві поспіль вагітності, незалежно від їх походження, - це не привід шукати проблему. Тим більше, це не привід говорити про «несумісність» подружжя.
Яке ж походження цієї теорії? Дослідження на експериментальних тварин в 60-х роках показали, що при паруванні сперматозоїди частіше з'єднуються з яйцеклітиною при виражених відмінності алелів генів тканинної сумісності (HLA). У 70-х було виявлено наявність антигенів HLA на поверхні сперматозоїдів людини. Виникло припущення, що частина перервали вагітностей у людини пов'язана з близькою гистосовместимостью подружжя і були запропоновані терапевтичні методи імуномодуляції. Найбільш популярним підходом було переливання відмитих лімфоцитів чоловіка або донора до передбачуваної вагітності або ж, як варіант пасивної імунізації, - внутрішньовенне введення иммунноглобулинов (IVIG) протягом вагітності.
протягом кількох десятиліть європейські та американські лікарі не просто слідували цим теоріям, але узагальнювали свої результати згідно з правилами клінічних досліджень. Найбільший мета-аналіз 90-х років (Ober C, et al. 1999) розставив всі крапки над i: це дослідження включало 183 пацієнтки, було рандомизированным, проспективным, подвійним сліпим і багатоцентрових (всі умови достовірності!). Результат виявився приголомшливим - у групі контролю, тобто там де жінкам вводили плацебо, ефективність лікування склала 48%, а в групі, що одержували імунотерапію - всього 36%. Тобто, теорія однозначно не підтвердилася.
На сьогодні провідні світові рекомендації, засновані на доказах, свідчать: «HLA - типування, виявлення цитотоксичних антитіл проти антигенів чоловіка та імунотерапія не можуть бути рекомендовані для обстеження подружніх пар з невиношуванням вагітності».
Це й зрозуміло, враховуючи ту кількість алельних форм HLA-комплексу, про який нам відомо тепер. Реальна кількість перервали вагітностей за імунологічної причини дуже і дуже мало. І навіть якщо такий випадок і був (хоча достовірно довести його просто не можливо), це не є правилом для кожної вагітності у даної пари. Оскільки варіантів комбінацій алелів надзвичайно багато! І в наступну дитину така комбінація може бути навіть дуже сприятливою.
Так що, сумно спостерігати, як процвітають не виправдалися теорії. І особливо якщо врахувати, на підставі яких аналізів роблять грандіозні висновки про HLA-збіги. Практично неможливо провести повне HLA-генотипування подружжя, оскільки обсяг дослідження був би колосальний. Результати, які видають в лабораторіях, є дуже приблизними і дуже усіченим варіантом типування. Оцінка збігів генотипів подружжя за такими результатами рівноцінна гадання на кавовій гущі. І добре б обмежиться гучного теорією про причину невиношування, але головна небезпека зайвих аналізів - зайве псевдотерапевтическое втручання.
До початку 2000-х були детально проаналізовані всі імунологічні теорії невиношування і різні методи їх корекції. Ось остаточний висновок, заснований на численних статистично достовірних дослідженнях:
«Ні імунізація лейкоцитами чоловіка, ні внутрішньовенне введення імуноглобулінів не збільшує частоту пологів у жінок з незрозумілими повторними викиднями. Таке лікування є дорогими і має потенційно небезпечні побічні ефекти. Неприпустимо піддавати жінок додаткового почуття втрати, пов'язаного з неправдивими очікуваннями від неефективного лікування. Крім того, лабораторні тести, які спрямовані на виявлення показань до імунотерапії не мають прогностичного значення для наслідків вагітності і не повинні застосовуватися».
Давайте прислухаємося до висновків, отриманих важким досвідом інших. Не будемо наступати на ті ж граблі.
HLA і аллегрия
Ще одна рання гіпотеза полягала в припущенні, що будь-яка імунологічна реакція організму контролюється виключно генетично. Але після багаторічних досліджень і успішного проекту з секвенированию геному людини доводиться визнати, що генетичний контроль - лише півсправи.
Хоча слід враховувати зв'язок між розвитком аутоімунних захворювань і окремими алелями HLA-комплексу. Достовірно відомо про асоціацію целіакії з алелями генів DQ2 і DQ8. А антиген В27 асоціюється з такими захворюваннями як ювенильнй ревматоїдний артрит, синдром Рейтера і ін. Наукові дослідження цього напрямку тривають, важливо зібрати якомога більше даних для статистичної достовірності і, можливо, будуть зроблені ще якісь цінні відкриття.
Але це наукові цілі. Що ж до діагностичної цінності цих досліджень, слід розуміти, що асоціація HLA-алелю вказує на певний зв'язок між ним і захворюванням, але це не той випадок, коли алель прямо визначає дане захворювання.
Так, алелі DQ2 і DQ8, асоційовані з целіакію, зустрічаються у 10% людей, а сама целіакія лише 1,5% населення. Або, наприклад, 90% людей, які страждають на анкілозивний спондиліт, мають антиген В27, проте у 10% людей з цим захворюванням немає антигену В27, а у 5% мають даний антиген захворювання ніколи не розвинеться.
тобто, генетичний аналіз не здатний дати остаточну відповідь у разі діагностики аутоімунних захворювань. Так, таке дослідження може бути одним з маленьких аргументів, який допоможе лікарю, але тільки разом з безліччю інших аналізів, не генетичних.
Тому, якщо вас просять прийнято участь у проекті дослідження, що включає в себе HLA-типування, на яке вам треба витратити лише свій час, а не гроші - погоджуйтеся, внести посильний внесок у науку. Якщо ж вас направлять на такий аналіз за ваш рахунок, поцікавтеся у лікаря (може бути, навіть не в одного) - а чи настільки важливий результат для встановлення остаточного діагнозу і вибору тактики лікування.

Категория: Профілактика

| Коментарі: 3 | Теги: дослідження

Всього коментарів: 0


Ім`я *:
Email *:

Код *: